Bir tanesi diüretik olmak üzere, uygun dozda üç hipertansiyon ilacının düzenli kullanılmasına rağmen kan basıncının (KB) hedef değerlere ulaşamaması durumuna dirençli hipertansiyon (DHT) denir. Hedef değerler diyabet, kronik böbrek yetersizliği olan hastalarda <130/80 mm Hg, makroalbüminürik hastalarda <125/75 mm Hg ve diğer hipertansiflerde ise <140/90 mm Hgdır.

Prevalans:
Dirençli hipertansiyonun tam prevalansı bilinmemektedir. Ancak çeşitli çalışmalardan elde edilen veriler göz önüne alındığında %20-35 civarında olduğu tahmin edilmektedir.

Prognoz:
Dirençli hipertansiyonu olan hastalar sol ventrikül hipertrofisi, karotis intima-mediya kalınlığında artma, karotiste plak oluşumu, retinopati ve albuminüri gibi uç organ hasarları açısından, kan basıncı kolaylıkla kontrol altına alınabilen hastalara göre daha fazla risk altındadırlar. Bu hastalarda ayrıca, diyabet (DM), kronik böbrek yetersizliği (KBY) ve obstrüktif uyku apnesi (OSAS) daha sık görülür. Ayaktan kan basıncı izlemi DHT olan hastalarda, kalp-damar hastalığı mortalite ve morbiditesi açısından bağımsız ve güçlü bir belirteçtir. Bir diğer bağımsız prognostik faktör de hastanın dipper (gece uykuda fizyolojik kan basıncı düşüşü) olmamasıdır.

Değerlendirme:
DHT olan hastalarda yapılması gerekenler:

1. Yalancı direnç ile gerçek direncin birbirinden ayrılması,
2. DHT oluşumuna katkıda bulunan faktörlerin belirlenmesi,
3. DHT yapacak sekonder hipertansiyon nedenlerin araştırılması,
4. Uç organ hasarının varlığının ve derecesinin belirlenmesi,

DHT olan hastaların biyokimyasal incelemelerinde, kreatinin, elektrolitler, kan şekeri, ürik asit, lipitler, TSH, idrar tetkiki ve mikroalbuminüri olmalıdır. Bunlara ek olarak sekonder HTN nedenlerinden biri olan primer aldosteronizmin taranması açısından sabah plazma aldosteron konsantrasyonu (PAK) ve plazma renin aktivitesi (PRA) mutlaka bakılmalıdır. Aldosteron-renin oranı (ARO) PAK (ng/dL) / PRA (ng/mL/saat) formülüyle bulunur.  Bu oran <20 olduğunda primer aldosteronizm dışlanır, ancak oran >20 ise primer aldosteronizm için ileri incelemeler yapılmalıdır. 24 saatlik idrarda GFD ve sodyum düzeyi bakılması hem primer aldosteronizm için hem de günlük sodyum alımının belirlenmesi açısından yararlıdır. Adrenal bez görüntülemesi yalnızca hormonal sonuçların hiperaldosteronizmi göstermesi durumunda yapılmalıdır. Görüntüleme sonuçları tümör varlığını düşündürürse, aldosteron sekresyonunun hangi taraftan olduğunu anlamak ve adrenalektomiyi planlamak için adrenal ven örneklemesi yapılmalıdır.

Yalancı Direnç:
DHT olan hastaların değerlendirilmesi sırasında ilk yapılacak yalancı direnç olup olmadığının belirlenmesidir. Bu sayede gereksiz tedaviler ve ileri tetkiklerden kaçınılmış olunur. Kan basıncı her iki koldan tekniğine uygun olarak ölçülmeli ve değerlendirmelerde yüksek olan ölçüm alınmalıdır. Tablo 1.de yalancı direnç yapan nedenler sıralanmıştır. Yaşlı hastalarda aterosklerotik ve ileri derecede kalsifiye olmuş arterler nedeniyle, kan basıncı ölçümü sırasında atardamarlar tam olarak komprese edilemeyebilir ve KB yanlışlıkla yüksek değerlendirilebilir.
Hipertansiyonu olan hastalar ilaç kullanımına karşı uyumsuzdurlar. Bunun pek çok nedeni vardır. Ancak çok ilaç kullanmak zorunda olan DHT olan hastalar unutkanlık ve bıkkınlık gibi sebeplerle tedaviye uyumsuzluk gösterebilirler. Ayrıca tedavinin gerekliliğinin iyi açıklanması, hastanın istediği zaman hekimine ulaşabilmesi ve aklındaki soruları sorabilmesi, hastanın hastalığı hakkında yeteri kadar bilgilendirilmesi de tedavi uyumu açısından önemli faktörlerdir.
Beyaz önlük etkisi, kişinin kan basıncının doktor ofisinde yüksek, buna  karşın  ofis  dışında  normal  olmasıdır.  DHT   olan     hastaların

 

Tablo 1. Yalancı Direnç Nedenleri

Yaşlılarda ileri derecede kalsifiye aterosklerotik damarlar nedeniyle arterlerin tam olarak         komprese edilememesi Hasta uyumunun kötü olması İlaçların istenmeyen etkileri Çok ilaç kullanımı nedeniyle unutkanlık Hasta hekim iletişimindeki güçlük Hasta eğitiminin yetersizliği Beyaz önlük etkisi Panik atak varlığı Antihipertansif tedavi ile ilgili Yetersiz doz kullanımı Uygun olmayan kombinasyonlar kullanılması

% 20-30’unda görülür. Beyaz önlük etkisinin saptanabilmesi ancak, 24 saatlik ayaktan kan basıncı izlemi yapılması ile mümkün olur. Bir kişide beyaz önlük etkisinin varlığından söz edilebilmesi için, ofiste ölçülen sistolik KB değerinin, ortalama gün içi sistolik KB değerinden 20 mm Hg daha yüksek olması gerekir.
Duygu durum bozuklukları ve panik ataklar yalancı direnç durumunun sık nedenlerindendir. Hastaların ataklar sırasında KB değerlerinin yükselmesi, kan basıncının kontrol altında olmadığı şeklinde yorumlanabilir ve gereksiz antihipertansif ilaç kullanımlarına neden olabilir.
Yalancı direnç nedenlerinden biri de antihipertansif tedavinin yetersiz olmasıdır. Bazen hekimler ilaçları tam dozda kullanmayabilirler ya da kombinasyon yapmak istediklerinde, kombinasyona uygun olmayan antihipertansifleri birlikte kullanabilirler. Genellikle tam doza çıkılmayan ilaçlar diüretiklerdir.

Yaşam Tarzına Uyum:
Diyetteki Tuz Oranı: DHT olan hastalarda diyette tuz alımının kısıtlanıp kısıtlanmadığı denetlenmelidir. Bunun için 24 saatlik idrarda sodyum atılımına bakılır. İdrarda sodyum <100 mEq/24 saat bulunması, tuz alımının kısıtlandığı anlamına gelir.
Alkol Tüketimi: Alkol tüketiminin fazlalığı KB yüksekliğine neden olur. Bu nedenle alkol tüketiminin ne düzeyde olduğu sorgulanmalıdır.
Şişmanlık: DHT olan hastalarda şişmanlığa sık rastlanır. Vücut kitle indeksi (VKİ) ile kan basıncı arasında direk korelasyon vardır. Vücut ağırlığındaki her %10’luk artış, SKB değerlerinde ortalama 6.5 mm Hg yükselişe neden olur. Buna ek olarak VKİ arttıkça, hipertansif hastaların kullandıkları antihipertansif ilaç sayısı da artar. Bu nedenle kilo fazlalığı olan tüm hipertansiflere zayıflamaları önerilmelidir.
İlaçlara Bağlı Nedenler: Pek çok ilaç ya da madde kan basıncında yükselmeye ve antihipertansif ilaç tedavisinin başarısız olmasına sebep olur. Tablo 2.’de bu maddeler sıralamıştır. Bu ilaçlar ve

Tablo 2. Dirençli Hipertansiyona Neden Olabilen Maddeler

Steroid olmayan antiinflamatuvar ilaçlar Sempatomimetikler (dekonjestanlar, zayıflatıcı ilaçlar, kokain v.b.) Uyarıcılar (Metilfenidat, amfetamin, modafinil v.b.) Oral kontraseptifler Kalsinörin inhibitörleri Steroidler Eritropoietin Meyan kökü Alkol Herbal ürünler (efedra, ma huang, gingo)

maddeler arasında steroid olmayan antiinflamatuvar ilaçlar, sempatomimetikler, uyarıcılar, oral kontraseptifler, kalsinörin inhibitörleri, steroidler, eritropoietin, meyan kökü, aşırı alkol tüketimi ve bazı gıda takviyeleri sayılabilir. Bu maddeler DHT olan hastalarda kesilmelidir.

Sekonder Nedenler: 
DHT nedeni ile tetkik edilen hastaların yaklaşık %20’sinde sekonder bir sebep bulunur. Bu nedenler tablo 3.’te sıralanmıştır.

Primer hiperaldosteronizm: Primer hiperaldosteronizm prevalansı DHT olan hastalarda artma eğilimindedir. Aldosteron artışı bir yandan inflamasyona ve fibrozise yol açarken bir yandan da damar içi volüm artışına, uç organ hasarına ve kalp-damar olaylarına neden olur. Hipopotasemi hastalığın geç bulgularından biridir. Hastaların ancak % 50’sinde bulunur. Bu nedenle hipopotasemisi olmayanlarda hastalığın araştırılmasından vazgeçilmemelidir. Primer hiperaldosteronizm aldosteron salgılayan adenoma (ASA) bağlı ise adenomun rezeksiyonuna iyi yanıt verir. Antihipertansif ilaçların ve potasyum replasmanının kesilmesi bile söz konusu olabilir. Oysa primer aldosteronizmin nedeni idyopatik ise genellikle cerrahi rezeksiyon yüz güldürücü olmaz. Bu durumda uzun süreli aldosteron antagonisti (spironolakton, eplerenon ya da amilorid) kullanımı önerilir.

Tablo 3. Dirençli Hipertansiyonun Sekonder Nedenleri

Primer hiperaldosteronizm Renal arter darlığı Kronik böbrek hastalıkları Obstrüktif uyku apne sendromu Feokromasitoma Cushing sendromu Aort koarktasyonu İntrakraniyal tümör Karsinoid sendrom Hiperparatiroidizm Hipotiroidizm/Hipertiroidizm

Kronik Böbrek Hastalıkları: HT varlığı arttıkça glomeruler filtrasyon değeri (GFD) buna bağlı olarak lineer şekilde azalır. Kronik böbrek hastalığının en sık nedenleri diyabetik nefropati ve hipertansif nefrosklerozdur ve her ikisinin varlığında da hedef KB değerlerine ulaşmak zordur. Bu hastalarda DHT gelişiminden sodyum retansiyonu, RAAS aktivitesinin artması, sempatik sinir sistemi aktivasyonu ve hiperparatiroidinin yol açtığı vazokonstriksiyon sorumludur. Aneminin düzeltilmesi amacıyla eritropoietin kullanılması da KB arttırıcı bir faktördür. Kronik böbrek hastalarında RAAS bloke eden ilaçların kullanımı son dönem böbrek yetersizliğine (SDBY) gidişi yavaşlatır, proteinüriyi ve kalp-damar hastalığı riskini azaltır.

Renal Arter Darlığı: Renal arter darlıklarının (RAD) % 90’ı aterosklerotik lezyonlara bağlı olarak gelişir. Ateroklerotik RAD gelişimi ile daha önce kontrol altında olan HT, artık kontrol edilemez hale gelir, ani KB yükselmeleri ve hatta akciğer ödemi tabloları olmaya başlar. RAAS bloke edici ilaçların (anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü=ADEİ ya da anjiyotensin reseptör blokerleri=ARB) kullanımı sonrası ABY gelişimi RAD’ın iki taraflı olduğunu düşündürür. Bu hastalarda cerrahi ya da damar içi yolla revaskülarizasyon yapılmasının tıbbi tedaviye göre böbrek fonksiyonları üzerine ya da KB kontroluna etkisi tartışmalıdır (14). RAD’ın diğer neden, fibromuskuler displazidir. Burada ne inflamasyon ne de aterosklerotik lezyon vardır. Genç kadınları etkiler ve revaskülarizasyon sonrası pek çok hastada KB kontrol altına alınır (15). RAD varlığından şüphe edildiğinde duplex ultrason, manyetik rezonans anjiyografi (MRA) ya da bilgisayarlı tomografi anjiyografi (BTA) tarama amacıyla kullanılabilir.

Obstrüktif Uyku Apnesi (OSA): Hipertansiyon tedavisine direnç ve OSA şiddeti arasında direk bir ilişki vardır. DHT olan hastalarda OSA sıktır ve bu sıklık erkeklerde kadınlardan daha fazladır. OSA’nın HT’a nasıl katkıda bulunduğu tam olarak anlaşılabilmiş değildir. Geceleri aralıklı olarak gelişen hipoksemiye ikincil artmış sempatik sinir sistemi aktivitesi, RAAS aktivasyonu, endotel fonksiyon bozukluğu, oksidatif stres ve üst solunum yolu direncindeki artma sorumlu tutulan mekanizmalardır. Ayrıca OSA şiddeti ile aldosteron düzeyleri arasında da kuvvetli bir ilişki vardır. OSA tanısı ve şiddetinin belirlenmesinde standart yöntem polisomnografidir. Tedavisi sürekli pozitif havayolu basıncı (CPAP) uygulanmasıdır. Bu tedavi ile kan basıncında düşme elde edilebileceği de gösterilmiştir.

Feokromasitoma: Feokromasitoma DHT olan hastalarda nadir görülen bir sorundur. Ancak şüphe edildiğinde tanı ve tedavisi malinite olasılığı nedeniyle çok önemlidir. Plazma metanefrin düzeyi tarama testi olarak kullanılır. Tanı konduğu durumlarda uygun tedavisi cerrahidir. 

Cushing sendromu: Nonselektif mineralokortikoid reseptörlerinin kortizol tarafından aşırı uyarılması, DHT, OSA, diyabet, şişmanlık ve insülin direncinden oluşan klinik tablodur. Aldosteron antagonistlerine HT iyi yanıt verir. Etyolojide tümör saptanması durumunda cerrahi işlem sonrası KB genellikle düşer.
Dirençli Hipertansiyonun Tedavisi:
DHT etyolojisinde birden çok faktör rol oynar. Öncelikle neden olabilecek ilaçlar belirlenmeli ve mümkünse kesilmelidir. Sekonder bir neden varsa bulunmalı ve tedavi edilmelidir. Bunların dışındaki durumlarda ise az tuzlu diyet, düzenli egzersiz, zayıflama, alkol alımının sınırlandırılması ve sigaranın bırakılması gibi yaşam biçimi değişikliklerine uyulmalıdır.
Antihipertansif ilaç sayısı uygun şekilde arttırılmalıdır. Ancak DHT olan hastalarda tüm tedavi olanaklarına rağmen üçüncü basamak hastanelerde bile hastaların ancak % 53’ünde hedef KB olan <140/90 mm Hg’a iner. Gece KB düşüşü olmayan (nondipper) hastalarda antihipertansif ilaçlardan birinin gece verilmesi uygun olabilir. KBY olan ve GFR<30-40 ml/dak/1.73m2 bulunan hastalarda loop diüretiği kullanılması önerilir. Furosemid ve bumetanid nispeten kısa etkili ilaçlardır ve bu nedenle günde 2 kez verilmesi gerekir. Günde tek doz verilmesi durumunda RAAS aktivasyonuna ve buna bağlı reaktif sodyum retansiyonuna neden olur. Bu da KB kontrolunu zorlaştırır. Diüretik kullanan hastalarda hiponatremi, hipopotasemi, hiperglisemi ve hiperürisemi gelişimi takip edilmelidir.
KB kontrolu sağlanamayan, ancak GFR>50 ml/dak/1.73m2 olan hastalarda tedaviye eklenecek en uygun ilaç spironolaktondur. DHT olan hastalarda 12.5-50 mg/gün dozunda tedaviye eklenecek spironolakton ile  ortalama SKB 25 mm Hg, DKB 12 mm Hg düşer. Bu hastalarda bir başka potasyum tutucu diüretik olan amilorid de kullanılabilir.
DHT olan hastalarda tedaviye eklenebilecek başka bir ilaç da doksazosindir. Doksazosin bir periferal α-blokerdir. DHT olan hastalarda 4-8 mg/gün dozunda tedaviye eklenecek doksazosin ile  ortalama SKB 16 mm Hg, DKB 7 mm Hg düşer.
DHT olan hastalarda ADEİ ve ARB kombinasyonu uygun bir seçenek değildir ve bu nedenle uygulanmamalıdır. Bu kombinasyon ancak proteinürisi olan hastalarda ve nefrolog kontrolunda yapılmalıdır. Benzer şekilde yeterli veri olmaması nedeniyle şimdilik ADEİ/ARB ve aliskiren (direk renin inhibitörü) kombinasyonu da tercih edilmemelidir.
DHT olan hastalarda gelecek için ümit verici yeni bir tedavi yöntemi de kateter yoluyla sempatik renal denervasyondur. Bu yöntem oldukça güvenlidir ve uygulanan DHT olan hastalarda ortalama SKB 27 mm Hg, DKB 17 mm Hg düşer.

KAYNAKLAR

 

1. Vaglis F ve ark. Clin Exp Hypertens 2001;23:203-11
2.  Chobanian AV ve ark. Hypertension 2003;42:1206-52
3.  Cuspidi C ve ark. J Hypertens 2001;19:2063-70
4.  Salles GF ve ark. Arch Intern Med 2008;168:2340-6
5.  Gonzaga CC ve ark. Curr Hypertens Rep 2008;10:496-503
6.  Sarafidis PA ve ark. J Am Coll Cardiol 2008;52:1749-57
7.  Pierdomenico SD ve ark. Am J Hypertens 2005;18:1422-8
8.  Kumpusoalo E ve ark. J Hum hypertens 2002;16:725-8
9.  Oliveria SA ve ark. Arch ıntern Med 2002;162:413-20
10. Modan M ve ark. Hypertension 1991;17:565-73
11.   Pisoni R, Ahmed MI, Calhoun DA. Characterization and treatment of resistant hypertension. Curr Cardiol Rep 2009;11:407-13
12. Campese VM ve ark. Kidney Int 2006;69:967-73
13. Casas JP ve ark. Lancet 2005;366:2026-33
14. Fenstad ER, Kane GC. Update on the management of atherosclerotic renal artery disease. Minerva Cardioangiol 2009;57:95-101
15. Colver WR Jr, Cooper CJ. Management of renal artery stenosis: 2010. Curr Treat Options Cardiovasc Med 2011;13:103-13
16. Lavie P, Hoffstein V. Sleep apnea syndrome. A possible contributing factor to resistant. Sleep 2001;24:721-5
17. Pratt-Ubunama MN, Nishizaka MK, Boedefeld RL ve ark. Plasma aldosterone is related to severity of obstructive sleep apnea in subjects with resistant hypertension. Chest 2007;131:453-9
18. Garg JP, Elliot WJ, Folker A ve ark. Resistant hypertension revisited: A comparison of two university-based cohorts. Am J Hypertens 2005;18:619-26.
19. Hermida RC, Ayala DE, Fernandez JR ve ark. Chronotherapy improves blood pressure control and reverts the nondipper pattern in patients with resistant hypertension . Hypertension 2008;51:69-76.
20. Nishizaka MK, Zaman MA, Calhoun DA. Efficacy of low-dose spironolactone in subjects with resistant hypertension. Am J Hypertens 2003;16:925-30.
21. Rodilla E, Costa JA, Perez-Lahiguera F ve ark. Spironolactone and doxazosin treatment in patients with resistant hypertension. Rev Esp Cardiol 2009;62:158-66
22. Krum H, Schlaich M, Whitbourn R ve ark. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: A multicentre safety and prof-of-principle cohort study. Lancet 2009;373:1275-81.